Блог

Jun 01, 2024

Метаболическая перестройка в MYC

Scientific Reports, том 13, номер статьи: 1273 (2023) Цитировать эту статью 1284 Доступ 1 Подробности Altmetric Metrics Медуллобластома (МБ) — наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей.

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 1273 (2023) Цитировать эту статью

1284 Доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Медуллобластома (МБ) — наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей. Пациенты с высоким риском MB, у которых наблюдается амплификация или сверхэкспрессия MYC, имеют очень плохой прогноз. Аберрантная активация MYC заметно перепрограммирует клеточный метаболизм для поддержания онкогенеза, однако то, как метаболизм нарушается при MYC-управляемом MB, не совсем понятно. Растущее количество данных раскрывает потенциал ингибиторов BET-бромодомена (BETis) в качестве агентов следующего поколения для лечения MYC-зависимого MB, но могут ли BETis влиять на метаболизм опухолевых клеток, проявляя свою противораковую активность, и если да, то каким образом, остается неизвестным. В этом исследовании мы изучаем метаболические особенности, характеризующие MYC-управляемый MB, и изучаем, как они изменяются при ингибировании BET-бромодомена. С этой целью мы применили метаболомный подход на основе ЯМР, примененный к клеточным линиям MB D283 и D458, управляемым MYC, до и после обработки BETi OTX-015. Мы обнаружили, что OTX-015 вызывает метаболический сдвиг в обеих клеточных линиях, что приводит к повышению уровня мио-инозитола, глицерофосфохолина, УДФ-N-ацетилглюкозамина, глицина, серина, пантотената и фосфохолина. Более того, мы показываем, что OTX-015 изменяет метаболизм аскорбата и алдарата, метаболизм инозитолфосфата, сигнальную систему фосфатидилинозитола, метаболизм глицерофосфолипидов, метаболизм эфирных липидов, биосинтез аминоацил-тРНК, а также пути метаболизма глицина, серина и треонина в обеих клеточных линиях. Эти данные дают метаболическую характеристику клеточных линий детского MB, управляемых MYC, что может проложить путь к открытию новых путей воздействия лекарств. Важно отметить, что эти результаты также будут способствовать пониманию последующих эффектов BETis на MYC-индуцируемый MB, что потенциально поможет разработке новых терапевтических стратегий для борьбы с медуллобластомой.

Медуллобластома (МБ) является наиболее распространенной злокачественной опухолью центральной нервной системы (ЦНС) у детей, возникающей в результате эмбриональных поражений, вызванных различными популяциями клеток-предшественников на ранних стадиях развития мозга1,2. Впервые она была описана в 1926 году как одна из разновидностей глиомы3. С тех пор достижения молекулярной генетики улучшили наше понимание MB, что привело к консенсусному определению четырех отдельных групп: бескрылый (WNT), звуковой еж (SHH), группа 3 и группа 4, которые различаются как по молекулярным, так и по клиническим характеристикам4,5 . В отличие от групп SHH и WNT, в опухолях групп 3 и 4 не выявлено общего сигнального пути, вызывающего заболевание. Последние демонстрируют худший прогноз из четырех подгрупп, а рецидивирующая амплификация или сверхэкспрессия MYC была идентифицирована как один из основных биомаркеров для этой группы пациентов с MB высокого риска с плохим клиническим исходом4. Скромное понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе онкогенеза у MB групп 3 и 4, ограничивает разработку таргетной терапии. Для пациентов с умеренным и высоким риском исследования включают новые химиотерапевтические препараты (пеметрексед и гемцитабин) после стандартной химиотерапии и лучевой терапии, адаптированной к риску. В двух исследованиях у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным MB химиотерапевтические препараты сочетались с таргетными агентами, такими как прексасертиб (NCT04023669), таргетный ингибитор CHK1/2, и рибоциклиб (NCT01878617), ингибитор циклин-зависимой киназы6. Современные методы лечения включают резекцию опухоли, лучевую терапию и химиотерапию. Несмотря на эту агрессивную мультимодальную терапию, примерно 30% пациентов умирают от болезни, а выжившие страдают от долгосрочных побочных эффектов из-за жесткого лечения развивающегося мозга7,8.

На сегодняшний день несколько доклинических и клинических исследований показали, что ингибиторы BET-бромодомена (BRD) (BETis) могут рассматриваться как препараты следующего поколения для лечения MYC-зависимого MB4,6. Это небольшие молекулы, которые специфически ингибируют белки семейства BRD, которые содержат два бромодомена, способные распознавать остатки ацетилированного лизина в хвостах гистонов и рекрутировать транскрипционные факторы для стимулирования целевой транскрипции генов9. Их ингибиторы предотвращают взаимодействие между бромодоменом и ацетильной группой, вызывая подавление некоторых генов, включая c-MYC10. JQ1 был первым разработанным BETi. Это проницаемая для клеток небольшая молекула, которая способствует дифференцировке и останавливает пролиферацию в линиях раковых клеток и в различных моделях опухолей на мышах10,11,12,13,14. Несмотря на свою эффективность, JQ1 имеет кратковременный эффект из-за периода полувыведения около 1 часа, что значительно ограничивает возможности преобразования доклинических результатов в клиническую пользу11,14,15. OTX-015 (MK-8628) — это BETi, разработанный за последнее десятилетие и предназначенный для BRD 2/3/416. OTX-015 был синтезирован из (+)-JQ1 путем замены трет-бутилового эфира парагидроксиацетамидом. Это структурное изменение привело к улучшению фармакокинетического профиля17 (с периодом полувыведения 6 часов)16,18,19, что привело к его использованию в нескольких клинических исследованиях, включая мультиформную глиобластому (GBM), срединную карциному NUT, тройной негативный рак молочной железы ( TNBC), резистентный к кастрации рак предстательной железы, карцинома протоков поджелудочной железы и гематологические злокачественные новообразования20. OTX-015 вызывает раннее, сильное и длительное снижение MYC, а активные дозы не токсичны in vivo16. Кроме того, на моделях ксенотрансплантата GBM было показано, что это соединение проходит через гематоэнцефалический барьер и преимущественно связывается с раковой тканью, что обеспечивает прочную фармакологическую основу для использования OTX-015 в терапии опухолей головного мозга21. Более того, недавно были разработаны пролекарства OTX-015 со значительно повышенной противоопухолевой активностью и пониженной токсичностью22.